遗传咨询
遗传咨询（genetic counseling）是通过咨询医生（counselor）与咨询者（counselee）共同商讨咨询者提出的各种遗传学问题和在医生指导帮助下合理解决这些问题的全过程。在这一过程中，需要解答遗传患者或其亲属提出的有关遗传病病因、遗传方式、诊断、预防、治疗、预后等问题，估计亲属或再生育时该病的再发风险（率）（recurrent risk ）或患病风险，提出可以选择的各种处理方案，供咨询者作决策的参考。 遗传咨询是在一个家庭范围内预防严重遗传病患儿出生最有效的程序。通过广泛开展遗传咨询，配合有效的产前诊断和选择性流产的措施，就能降低遗传发病率，从而减轻家庭和社会的精神负担和经济负担，从根本上改善社会人口素质，因而是我国目前一项十分重要而急需开展的工作。 第一节 如何开展遗传咨询 一、遗传咨询过程 遗传咨询的全过程是复杂的。一般不是一次咨询可以解决全部问题，而往往需要通过多次反复的咨询，才能回答咨询者提出的有关遗传病诊断、再发风险、预后和治疗等各种问题，并对处理方法作出抉择。有时还需要对咨询者进行随访（随访咨询），以了解咨询效果，改进工作。为了扩大遗传病的治疗效果，甚至需要对其更多的家庭成员和亲属进行了解和防治该种遗传病的宣传教育，以达到在更大范围内防治该病的目的。这种遗传咨询又称为扩大的家庭遗传咨询。在某些遗传病的高发地区，结合遗传病及其携带者的筛查，将能接受更为广泛的咨询，这也是一种扩大了的遗传咨询。 二、遗传咨询门诊 遗传咨询一般是在医院的门诊进行，即建立一般遗传咨询门诊或专科遗传咨询门诊（如优生门诊、神经科遗传咨询门诊、眼科遗传咨询门诊等）。建立遗传咨询门诊的先决条件是： 1．要有合格的遗传咨询医师 这类医生需要具有良好的道德素质（对咨询者要热心，回答问题要有耐心，对患者要有同情心，对工作要有责任心），应对医学遗传学理论有全面和较深入的了解，对辅助诊断手段及实验室检测结果要能正确地判断，并能对各种遗传的风险作出恰当的估计。医生最好还能对心理学有所认识，这个要求是相当高的。鉴于目前我国医学遗传教学尚未在高等医学院校普及，以及现职临床医师普遍缺乏遗传学的基础的知识，因而近期一种可行的办法是临床医师与医学遗传学专业人员联合开展遗传咨询门诊工作。实践证明，他们通过相互学习，取长补短，确能有效的解决遗传咨询等医学院校医学遗传课程的教学以及挑选一批现职医师进行医学遗传理论知识的培训，将可以训练出一批合格的遗传咨询医生。 2.要有一定条件的实验室及辅助性检查手段，正确的诊断是进行有效遗传咨询的关键。实验室除一般医院常规化验外，还应有细胞遗传学、生化遗传学及分子遗传学等方面的检测。辅助性检查手段包括X线、超声诊断、心电图、脑电图、肌电图、各种内窥镜、造影技术、断层扫描等。 3．要有各种辅助工作基础 例如病案的登记，特别是婚姻史、生育史、家族史（包括绘制系谱图）的记录和管理；产前诊断必要的绒毛、羊水、胎血采集技术的配合；以及处理阶段所需的避孕、流产、绝育、人工授精等手段。在目前我国的现实条件下，设立县、市、省三级遗传咨询网，分别解决不同层次的问题比较可行。为了解决某些罕见疾病的诊断和产前诊断，还可以进行省、市、自治区之间的交流与合作。 三、遗传咨询程序 咨询者除一般性咨询外，主要提出的问题是：①所患疾病是否遗传病？②这种病有无治疗方法，预后如何？③对后代有无影响？这类问题的解决可循下列程序： 1．认真填写病历 填写详细的按遗传病历需要而印制的咨询病历，并妥为保存，备后续咨询用。 2．对患者作必要的体检 根据患者的症状和体征，建议患者作进一步的辅助性检查及必要的实验室检查（包括染色体、生化学以及基因分析），但不是每一个患者都要做每一项检查，检查项目应有针对性。有时这类检查还需扩展到其一级亲属，特别是其父母。一般需要在第二次甚至第三次咨询时才能根据病史、家族史、临床表现及实验室和辅助性检查结果作出初步诊断。在判定是否遗传病或是哪种遗传病时应注意：①与后天因素引起的先天性疾病区别，这时往往要细查生产史（有无产伤、婴儿窒息等）及妊娠期有无接触过射线及有毒化学物质及药物？②无家族史不能排除遗传病，一方面是因为隐性遗传病往往追溯不到家族史，另一方面也有可能患者为自然突变的受累者；③有些遗传病是迟发的，甚至几十岁才发病，对这些尚未充分有临床现者，不应仓促判定为非遗传病；④对那些因某种原因而有意隐瞒病史者，医生若有觉察后，应有耐心地做充分的教育说服工作，以期获得正确的诊断。 3．对再发风险作出估计 由于部分遗传病是致残的、致愚的，甚至是致死的，故应对那些要求生育第二胎的咨询者作出再发风险的估计（估计方法详第二节）。 4．与咨询者商讨对策 包括劝阻结婚、避孕、绝育、人工流产、人工授精、产前诊断、积极治疗改善症状等措施。此时应特别强调咨询医生只提出可供咨询者选择的若干方案，并陈述各种方案的优缺点，让咨询者本人作出抉择，而医生不应代替咨询者作出决定。这是因为在处理方法上往往存在多种选择，各有利弊，而这种选择又必须适应社会、家庭及个人的不同要求。如果医生将某种方法强加于人，必然会引起不愉快的后果。但对于我国婚姻法及优生法规中带有强制性的条例，咨询医生应说服咨询者按国家有关规定执行。 5．随访和扩大咨询 为了确证咨询者提供信息可靠性，观察遗传咨询的效果和总结经验教训，有时需要对咨询者进行随访，以便改进工作。如果从全社会或本地区降低遗传病发病率的目标出发，咨询医生还应主动追溯家属中其他成员是否患有该病，特别是查明家属中携带者，这样可以扩大预防效果。但由于受“家丑不可外扬”的思想束缚，或涉及今后“谈婚论嫁”的困难，咨询者或家属往往采取不合作的态度，这时需要付出极大的耐心做说服教育工作，才能收到应有的效果。
再发风险估计
再发风险（率）又称为复发风险（率）是指曾生育桲一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率（机会）。现在这一概念已经扩大到凡有信息可导致一对夫妇生育患儿（包括第一胎）的概率，但这一情况称患病风险较适当。 再发风险一般用百分率（％）或比例（1／2，1／4……）来表示。风险率高低是相对的。一般认为10％以上属高风险，5％－10％为中度风险，5％以下为低风险。也有人以10％划界，认为10％以下都属低风险。遗传病风险率的提法往往对咨询者造成不同的心理效应。例如一40岁的妇女来咨询生育先天愚型患儿的机会。如果你告诉她是1％，她会认为很安全，风险小；但如果你的回答是，比年轻妇女高10倍，她就会同意不再生育或愿意进行产前诊断。染色体病及基因病再发风险的估计已在有关章节中提到，本章将会举例说明。这里先着重介绍单基因病再发风险的估计法。 1．单基因病的基因型已推定者，再发风险孟德尔定律推算。即常染色体显性遗传病再发风险为1／2（或50％），因绝大多数患者是显性基因的杂合子；常染色体隐性遗传病为1／4（或25％）；X连锁隐性遗传病时，若母亲为携带者，男孩患病概率为1／2（或50％），女孩将有1／2概率为杂合子；父亲若为患者，女孩全部为杂合子，男孩全部正常。当然如双方都携带此致病基因，后代患病风险大增。 2．如果双方或一方的基因型未知，这时则要利用家系资料或其他有关数据，用逆概率定律（Bayes定律）来推算。例如一位女性，她母亲是甲型血友病携带者，她本人为本病携带者的概率为1／2（即基因型未能确定）；如果她是携带者，她生男孩患病概率为1／2；如果她不是携带者，她生育男孩将完全正常。反过来说，如果她已生育3个正常男孩，这表明也不是携带者的可能性大（>1/2）,她是携带者的可能性减小(<1/2),这时究竟她本人是携带者的概率是多少,就需要用Bayes定律来推算.具体计算方法将在下面例子中提到。 (1)常染色体显性遗传:在一般情况下,常染色体显性遗传病的再发风险为1/2,即使已生育一个或多个患儿,再发风险仍为1/2,但在下列情况下这一概率会有变动. 1)迟发显性:显性症状要在若干年后才表现.例如慢性进行性舞蹈病(Huntingtons chorea,Hc)是一种常染色体显性遗传病，携带此基因的杂合子一般发病较迟.如咨询者父亲为Hc患者,母亲正常,则咨询者获得Hc基因的概率为1/2,未获得此基因的概率亦为1/2.这种从亲代是否患病推算出来的概率称为前概率(prior probabilty).随着咨询者年龄的增长而不出现症状,表明他实际上获得Hc原概率日益减少,而未获得Hc基因的概率则越来越大。据统计，本病于30岁前发病者约占1／3。咨询者为30岁时，如果他携带有Hc基因，他尚有2／3的机会发病，而如果他未携带此基因将不会发病，这种概率称为条件概率（conditional probability）。此咨询者患Hc的总概率或后概率（posterior probability）可计算如表12－1。 从表12－1可以看出：由于咨询者30岁仍未表现症状，故他是Hc患者的风险由50％降至40％，如果他40岁仍未发病，他患Hc的风险还会降低。 表12－1 慢性进行性舞蹈病患者儿子为30岁时为携带者的概率 获得Hc基因的概率 未获得Hc基因的概率 前概率 1／2 1／2 条件概率（30岁时） 1-0.33=0.67 1 合并概率 1/20.67=0.33 1/2 1＝0.5 后概率 0.33/0.33+0.50=0.40 0.50/0.33+0.50=0.60 Hc携带者风险 0.40
2)外显不完全：在显性遗传病中，如有外显不全的情况（即外显率低于100％），此时，子女患病概率为1／2K（K为外显率）。例如视网膜母细胞瘤的遗传型是常染色体显性遗传，其外显率70％，按公式计，生育患儿的概率为1／20.70＝0.35 (35%);携带者（这里指携带者性基因而未表现病症的个体）的概率为1／2（1－K），即0.15(15%)。又例如父亲为患者，女儿外表正常，假设此基因的外显率为90％，试问女儿的下一代患病风险有多大？，此时有几种可能： 女儿未携带此基因，前概率为1／2；女儿携带此基因但未表现，则其合并概率为：1／2（前概率）1／10（条件概率）＝1／20 她作为一个携带者的总概率（后概率）为： 1/2/（1/20+1/2）=1/11 即此女儿为携带者的概率只有1／11，而她的第一个子女的患病风险为： 1／111／29／10＝9／220，即约4％ （2）常染色体隐性遗传：按一般孟德尔定律计算再发风险，即1／4。如生育一个以上患儿再发风险仍为1／4。但有时要作具体分析。例如： 1）一对表兄妹拟结婚，而他们的亲属中有一种常染色体 隐性遗传病患者，如系谱图12－1：Ⅲ3为患者，Ⅲ2外表正常，故有2／3有机会为杂合子，Ⅱ1和Ⅲ1为携带者的概率分别为1／2和1／4。Ⅲ1和Ⅲ2结婚生育第一胎为患儿的概率为1／41／42／3＝1／24。若表兄妹结婚准确性中未发现有某种常染色体隐性遗传病患者，则所生子女患病风险根据该病在人群中的发病率和近婚系数推算。 2）双方为某种常染色体隐性遗传病患者，结婚后出生子女患该病的风险如何？按孟德尔分离律，他们的子女将全部为患者。但事实上并非如此。据一项观察，6对聋哑夫妇结婚，他们中仅一对为全部子女聋哑。这是由于疾病的遗传异质性造成，使表型相同的患者，由于存在不同的基因型，所以他们的后代可以是不同基因的双重杂合子，不表现症状。 （3）X连锁隐性遗传：按孟德尔分离律，男性患者（半合子），全部女儿为杂合子；若女性为杂合子，则子女中携带此基因的概率各为1／2，但男性若获得此基因（半合子）则可发病，女性为携带者。某些常见X连锁遗传病，女性杂合子不易测出，有时出现男方患病，儿子也罹患的情况（母亲为未测出的杂合子）。如果女性杂合子完全不能检测或测出机会很少时，可用Bayes定律来推测，例如图12－2是一例假肥大型肌营养不良（DMD）的系谱。从Ⅱ1为患者、Ⅱ2为肯定携带者（已生育一个患儿Ⅲ1）来分析，Ⅰ2是杂合子无疑。问题是Ⅱ3是否杂合子携带者？由于Ⅰ2是杂合子，故Ⅱ3是携带者的前概率是1／2，她不是携带者的前概率也是1／2。她已生了3个儿子都正常，如果她是携带者，而个儿子正常，则条件概率为（1／2）3＝1／8；如果她不是携带者，3个儿子正常，则条件概率为1。这样Ⅲ3是携带者的后概率为： 1/16/（1/16+1/2）=1/9 即由于Ⅲ3已生育了3个正常男孩，她是携带者的概率由1／2降至1／9，而不是携带者的可能性是8／9。
咨询的种类和目的
根据大量遗传咨询过程中提出的各类问题可将遗传咨询分为下列几类：
1．婚前咨询 婚前咨询一般提出的问题是：①因为男女双方或一方，或亲属中有遗传病患者的困扰，担心婚后是否会出生同样的遗传病患儿前来咨询；②男女双方有一定的亲属关系，咨询他俩应否（或能否）结婚，如果结婚后果是否很严重？③双方中一方患有某种疾病，但不知是否遗传病，可否结婚，传给后代的机会如何？要求指导。 对于第一个问题，在明确了遗传病的诊断后，可就再发风险作出估计，并告知目前作出产前诊断的可能性；对于近亲结婚，应我国婚姻法有关“直属血亲及在三代以内的旁系血亲禁止结婚”的规定,耐心解释此项规定的科学依据，劝阻在禁止范围内的近亲结婚；对于第三个问题，是尽力帮助患者用出正确诊断。 2．生育咨询 生育咨询是已婚男女在孕期或孕后前来进行咨询，一般提出的问题如下：①夫妻双方之一或亲属中有某种遗传病患者，他们生育该患儿的机会有多大？如何防止？这类问题可按婚前咨询的同类问题处理，②咨询者曾生育过智能低下或残疾儿，或患儿因病早亡，询问再生育会否出现同样情况？③女方为习惯性流产者，是否可再生育？如何防治？④结婚多年不孕，是否有遗传因素？⑤妇女孕期患过病、服过某些药物、接触过化学毒物或在有放射线污染的岗位上工作过，是否会影响胎儿健康？这类问题如何回答将在后面的例子中说明。 3．一般咨询 一般咨询是针对遗传学中一般问题进行咨询，例如，①本人或亲属所患疾病是否遗传病？②性别畸形能否结婚？能否生育？如何处理？③已知患者有某种遗传病能否治疗？④疑对方有婚外情，对所生子女有怀疑，要求做亲子鉴定，等等。 4．行政部门咨询 卫生行政部门或计划生育部门制定有关优生政策时常征询从事医学遗传工作者的意见，例如：对某些优生法规、条件的制订是否合理；某地区常见遗传病的控制有何对策？某些遗传病的调查应如何进行？甚至委托某些遗传咨询门诊开展是否容许生育或生第二胎的鉴定等。 在正确回答上述四类遗传咨询中提出的问题，要求咨询医生能灵活运用所学到的遗传学和临床知识，有针对性地去逐个解决。在许多情况下还需要向专科医生或遗传学工作者请教，对不熟习的疾病翻阅有关参考书及有关资料作下次咨询的准备是必不可少的，因为有许多遗传病是咨询医生前所未见的，要明确诊断非常困难，有时甚至是不可能的，特别在缺乏先证者（已夭折）的情况下更是如此。所以要求咨询医生一定要有实事求是的科学态度，向咨询者讲清，求得咨询者的理解和合作。
遗传咨询的病例举例
本节举出一些遗传咨询中的常见实例加以分析。 例1 某妇女曾生育过一先天愚型患儿，现再次妊娠，惧怕再生同病患儿前来咨询。 对此病人需先核实患儿核型是否21三体性。如果证实核型为47，XX（XY），＋21，则其再发风险为1／650～1／1000。如果此妇女已32岁则再发风险会增加至1／1000（即6倍到10倍）。又如发现母亲为易位型携带者，则风险率大大增高，此时应嘱该妇女作绒毛、羊水细胞的产前细胞遗传学诊断。 例2 某男性，38岁，两次结婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2个月左右流产，故离婚，与第二妻婚后，女方受孕次亦均在3个月内流产，要求明确流产原因及是否能再妊娠。 本例显然是男方问题，特别是因为在询问病史中得知其第一妻与其离异后再婚生育正常。在3个月内自然流者50％的病因是由于染色体异常，特别是男方原因引起的更是如此，故首先检查了男女双方核型。女方核型正常，男主有13号染色体间的平衡易位t(13q;13q)。这类完全的罗氏易位携带者有5种：t(13q;13q)；t(14q;14q)；t(15q;15q)；t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于这类易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，这时应劝男方作绝育术，如双方同意可进行人工授精领养。如果是非同源罗氏平衡易位，如t(13q;13q)等，则仍有3／4的机会生产畸形儿、流产或生育同样的携带者，危害后代极大，也应劝阻再次妊娠。 例3 一对新婚夫妇，由于女方的弟弟患有苯酮尿症（PKU），害怕今后会生育PKU患儿前来咨询。 此例应首先证实女方弟弟是否确为PKU患者，因高苯丙氨酸血症伴尿中苯丙氨酸旁路代谢产物增多有高度异质性，至少有8种类型，故先要确诊其为经典的苯丙氨酸羟化酶缺乏的PKU。如果证实，则其父母应为杂合子携带者。这对夫妇女方为携带者的概率为2／3，男方为携带者的概率可从我国PKU人群发病率计出。根据国内11省、市新生儿筛查资料，PKU发病率为1：16500，由此算出基因频率约为0.0078，携带者的频率为1／65（2pq），故生育患儿风险为1／65×2／3×1／4＝1／390，风险率不高。如果风险率高者，比如一对夫妇已生育过1例PKU患儿要求再次妊娠时，风险率则高达1／4。此时，一方面应向求诊者说明再次生育患儿的危险性；同时也可告知目前我国已能应用聚合酶链反应（PCR）结合寡核苷酸探针技术对我国已发现的11种PKU点突变(约占70％病例)进行产前诊断，提供咨询者选择。 例4 一对夫妇生了一个严重先天性聋哑患儿，此患儿呈单纯聋哑而无其他异常表现，他们前来咨询如果再生育出现聋哑儿的机会。 聋哑是非常复杂的症候群，有遗传性的，也有环境因素引起的；有先天性的，也有迟发的；有单纯性的，也有合并其他畸形的；有完全性的。也有不完全性的。所以对待这种情况，请耳鼻喉科专家会诊明确初步诊断是明智的。据估计耳聋发病率约为0.1%，与遗传病因素有关的病因达127种以上，有高度的遗传异质性。先天性耳聋属常染色体隐性遗传者占75％左右，常染色体显性遗传者占3％，其他原因不明者中相当一部分为多基因遗传，占20％，X连锁遗传者罕见（2％以下）。在确定上述遗传因素前还要仔细排除环境因素，诸如风疹、核黄疸、脑膜炎等。对严重性耳聋再发风险的估计可以根据Stevenson等的经验风险率（empiric risk rate）来判断（表12－2）。 有了表12－2列出的数字，还应考虑咨询者的实际情况。例如父母正常又非近亲结婚，生育一例患儿，按表12－2再发风险为1／6，但如果生育了3个正常小孩，则再发风险可低于1／6。本例父母正常又非近亲结婚，故再发风险应估计为1／6。当然，如果患儿伴有其他症状，就应力求作出疾病或某种综合征的较为准确的诊断，再作再发风险的估计。 表12－2 同胞或子女患先天性耳聋的风险亲属情况 风险 父母近亲结婚 同胞1／4 2人以上耳聋父母，散发病例 同胞1／4 非近亲结婚父母，散发病例 同胞1／6 父母一方耳聋，散发病例耳聋 子女1／30 父母一方耳聋，伴有亲属耳聋 子女1／10 父母双方耳聋，伴一子女耳聋 同胞1／2.5 父母双方耳聋，一方亲属耳聋 子女1／7 父母双方耳聋，伴有亲属耳聋 子女1／3
聋哑患者由于难觅对象经常与聋哑人结婚，如果大部分为常染色体隐性遗传来估计，他们的子女应全部为聋哑患者，但实际调查结果约70％子女不发病，这是由于大多数父母携带者的是非等位隐性基因，因而出现双重杂合子而不发病的现象，因此对于父母聋哑的咨询应是谨慎的。尽管如此，他们生育聋哑子女的风险仍高达30％，故应嘱绝育为好（参阅第四章）。
例5 一对夫妇因生育了一个智力低下（mental retardation,MR）的患儿前来就诊，咨询能否治疗？如再生育是否会出现同样情况？
本例是医生经常见到并十分棘手的问题，临床诊断常为“大脑发育不全”而无病因诊断。由于导致智力低下的原因非常多，而且许多原因又难以鉴别，所以比较合理的方法是抓住那些主要原因，以图得出初步印象。这些原因有下列几方面：
（1）染色体病：染色体病中，21三体性是引起智力低下最常见的原因，占MR的10％左右。列第二位的是脆性X综合征。因此对智力低下的患儿作染色体检查是必要的。
（2）单基因病：常染色本显性遗传（AK）的智力低下较少见，而常染色体隐性遗传（AR）的则较多见，如苯酮尿症、半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、溶酶体贮积症（尤其是粘多糖病）、小头畸形等。这类疾病约占MR的5％左右。X连锁隐性遗传病引起智力低下者首推G6PD缺乏症，导致新生儿黄疸诱发核黄疸，但在长江以北地区少见。
（3）多基因病：这类疾病占MR 的15％－20％，但往往表现为轻至中度智力低下，双亲智商偏低。
（4）环境因素：包括产伤、新生儿窒息缺氧、风疹、巨细胞病毒、致畸药物或毒物、宫内生长迟缓等。
所以对智力低下儿求咨询时，应先了解病史、生产史、家族史及检测智商（或根据自理生活能力、语言能力或学习成绩作智力初步判断）了解智力低下的程度，尽可能排除环境因素，最后根据伴发症状或体征作出拟诊。伴有形态学异常者必须作染色体检查。疑患遗传性代谢病者应做相应的生化学或分子遗传诊断。如果仍然找不出原因，就可能为多基因智力低下或其它未知病因。
咨询者最关心的是治疗问题，对于一些查明原因的代谢病如苯酮尿症、半乳糖血症、家族性甲状腺肿，可早期进行预防性治疗.,“禁其所忌”效果很好。其次，咨询者关心的是再生育问题，应告知防治MR应首先着眼于围产期保健，特别是避免产伤、新生儿窒息、缺氧等情况；对父母中有G6PD缺乏者应及早查脐血，如发现婴儿G6PD缺乏应采取措施防止核黄疸出现；对染色体异常者，如要再生育则必须作产前细胞学诊断。
应该承认并向咨询讲清，目前大多数智力低下儿尚无有效的药物，故应对智商高低不同者分别加以处理：智商在50－70者可训练做简单性技术工作或进弱智学校；智商在35－49者只能自理生活；智商在35以下者，则只能由他人照顾和监护。至于再次生育的再发风险依不同疾病而定。如考虑为多基因遗传的，再发风险＜50％，如已生育2个智力低下患儿则再发风险增至10％，患儿二级亲属再发风险约为1％
例6 一女性，22岁，由于本人无月经，外生殖器发育异常，前来求诊，咨询是否可结婚，婚后有无生育。
体检中发现该女性阴蒂肥大，呈龟头状，阴道末端与尿道同一开口，第二性征呈女性，乳房发育，腋毛与阴毛均呈女性分布，子宫、输卵管及卵巢可扪及。由于外生殖器特点及无月经应考虑两性畸形的可能性，此时作染色体检查是必要的。因为两性畸形分布真性与假性两类：真性具有两种性别表型，既有睾丸又有卵巢，核型多为46，XY／46，XX嵌合体，而男性假两性畸形，即睾丸女性化综合征，核型为46，XY，具有女性性征（参阅第75页）。本例核型检查结果为46，XX／46，XY，结合临床表现诊断为真性两性畸形。这类问题的处理宜极慎重，要充分考虑其性腺及外生殖器发育情况、年龄、社会性转化。在剖腹探查后发现左侧为卵睾，由于卵睾有可能恶性变，故建议切除，手术将阴道和尿道分开并做阴道成形术，这样婚后有正常性生活，并有可能妊娠。
例7G 一位妇女，有一健康女孩已4岁，最近生育第二胎为男孩，于出生4天后出现严重新生儿溶血性黄疸，抽搐死亡，前来咨询原因及今后能否再生育健康男孩。
这种情况应考虑三种可能性：
（1）Rh血型不符合：这种情况在我国不多见，因我国人群中Rh阴性血型仅占1％－3％。为排除Rh血型不符合可作母亲Rh血型检查，如母亲为Rh阳性，则可排除。
（2）ABO血型不符合：例如母亲为O型血，父亲为A型、B型或AB型，导致胎儿为A型或B型。母亲的抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎血可发生免疫性溶血反应致核黄疸，可致命或导致智力低下，这种情况在我国比较常见，北方约半数新生儿黄疸是由此引起。但仅查出母子ABO血型不合还不能确诊，尚需检查新生儿血中否有抗A或抗B抗体，母血中抗A或抗B和抗体滴度也应相当高。ABO血型不合导致溶血一般较轻，引起核黄疸致死者较少见。
（3）G6PD缺乏症：这是我国南方新生儿溶血性黄疸最常见的原因，据统计占这类黄疸病例的1／2左右。
本例除应查证父母新生儿ABO、Rh血型外，应查母亲血G6PD活性。尽管第二胎男孩已故，仍应多考虑为G6PD缺乏症致死。应嘱咨询者如再生育时应留脐血作G6PD活性检查。如证实婴儿为G6PD缺乏，则应在黄疸出现前或早期服用苯巴比妥钠，并及时用光线疗法阻止黄疸发展，必要时换血以挽救患儿生命。
例8 一妇女在婚后才得知丈夫患有癫痫病，担心下代会出现癫痫病患儿，特来咨询。
癫痫原因极为复杂，可以由环境因素（如产伤、脑外伤、感染等后遗症）引起，也可由遗传因素所致。如果经神经科医生会诊后诊断为原发性癫痫者，则应详细了解患者家族史。若系谱分析认为常染色体显性遗传，则这对夫妇生育患儿风险达50％，应劝其不要生育，或用人工授精或领养代替。如不符合孟德尔遗传方式则可能为多基因遗传（大多数情况下如此），此时可参考表12－3列出的经验风险概率回答咨询者。
原发性全身性癫痫的遗传风险患者 临床癫痫 脑电图异常 单卵双生 85％ 90％ 双卵双生 4％ 30％－50％ 同胞 2％ 10％ 双亲之一 5％ 2个同胞 约8％ 双亲之一和1个同胞 约10％ 双亲罹患 约15％
例9一对夫妇曾生育过一个无脑儿，拟再生育，前来咨询是否会再生育先天性畸形儿。
单纯性无脑儿（不伴其他畸形）属多基因遗传病，其发病率在我国北方较高，与其他开放性神经管畸形一起统计可达1％以上，南方较少。其再发风险（包括其他开放性神经管缺损）为5％左右。如在其他亲属中有神经管缺损，则再发风险按表12－4的经验风险概率估计。
无脑儿及脊柱裂的再发风险患者 风险率（％） 一个同胞 5 两个同胞 12 一个二级亲属 2 一个三级亲属 1 双亲之一 4
一般性的再发风险估计不会使咨询者满意，应告诉咨询者本病产前诊断的可行性及可靠性，以解除其精神压力。
例10 一孕妇，10多年来一直在某化工厂工作，担心其将出生小孩会出现畸形，前来咨询。
人们往往因妊娠期接触过化学毒物，服用过某些药物，有病毒感染史或有从事与电离辐射有关工作的历史前来咨询，这是一类非常难以回答的问题。因为这些有害化学物质或射线的种类、剂量、接触及时间长短等都难以或无法估测。一般而言，已肯定能致畸的药物有：抗麻风药（如反应停）、抗凝血药（如新双香豆素）、酒精、抗癌药（氨基蝶啶等）、抗精神病药（如锂化合物）、抗癫痫药（苯妥英钠）等。至于其他工业化学制品、激素类致畸效应尚未确定。感染如风诊、巨细胞病毒、肝炎病毒、弓形体、梅毒都有可能引起畸胎。至于辐射则可有致突变或致染色体畸变效应。遇到这类咨询时，弄清下列问题对处理会有所助益。
（1）接触的是哪种有害物质？接触时间长短？接触程度（密切接触或一般接触）？
（2）妊娠的哪个时期接触过？因为妊娠的20－60天是高度敏感期，胎儿易受累，但2个月后胎儿敏感性迅速降低。
以上总是在大多数情况下是难以弄清的，即使咨询者能比较准确的回答您的问题，比如说，她在妊娠的4－5周患过风诊，今后她生育的小孩是否一定会出现先天畸形，亦甚难估计。故遇到这类问题只能根据以下原则处理：
（1）如果服用或接触是不是以上已知的化合物或药物，也无上述已知能致畸病毒的感染（可由病原体的基因诊断而获得一定信息），接触射线也不是长期（特别是性腺），即使接触也不是胎儿的敏感期，这时可向咨询者讲明致畸可能性甚小的道理，消除其畏怯心理。
（2）咨询者应脱离有害物质接触，如暂时或永久调换工种，或调换单位。
（3）若为射线接触，可作外周血染色体检查、姐妹染色体交换率（SCE）测定或微核试验，以期获得是否照射过量的证据。
（4）到妊娠14－24周作B超检查，可以发现胎儿外表畸形，甚至肠道或先天性心脏畸形。
本例可按上述原则处理。
遗传病的预防
遗传病的预防主要注意下面几个环节：环境保护、遗传携带者的检出、遗传咨询、婚姻指导及选择性流产以及症状出现前的预防。
一、环境保护
随着工农业生产的发展，环境污染与日俱增。大量废水、废气、废渣正严重威胁着人类健康，并已造成一定危害，因为环境污染不仅会直接引起一些严重的疾病（如砷、铅和汞中毒及其它职业病），而且会造成人类的遗传物质的损害而影响下一代，造成严重后果。
环境污染对人类遗传的危害主要有下述几个方面：
1．诱发基因突变 能诱发基因突变的因素称诱变因素或诱变剂（mutagen）。除了电离辐射有强烈的诱变作用以外，食品工业中用以熏肉、熏鱼的着色剂、亚硝酸盐以及用于生产洗衣粉的乙烯亚胺类物质、农药中的除草剂，杀虫的砷制剂等都是一些诱变剂。
2．诱发染色体畸变 可诱发染色体畸变的物质称染色体断裂剂（clastogen）。如上述的乙烯亚胺；药物中的烷化剂如氮芥、环磷酰胺等，核酸类化合物如阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶等；抗叶酸剂如氨甲蝶呤；抗生素如丝裂霉素C、放线菌素D、柔毛霉素；中枢神经系统药物如氯丙嗪、眠尔通等；食品中的佐剂如咖啡因、可可碱等都是染色体断裂剂。一些生物因素如病毒感染也可引起染色体畸变，应该特别注意的是电离辐射除有诱变作用以外，也是强烈的诱发染色体畸变的因素。
3．诱发先天畸形 作用于发育中个体体细胞能产生畸形的物质称为致畸因子或致畸剂（teratogen）。致畸因子虽已提出过很多，但有足够证据而公认的致畸因子并不多，现列于表11-1。
一般在胚胎发育的第20-60天是对致畸因子的高度敏感期，此期应特别注意避免与上述因子接触。
综上所述，环境污染造成的公害影响是严重而深远的。因此，做好“三废”的妥善处理，避免超剂量接触电离辐射、诱变剂和致畸剂，宣传戒烟戒洒（已证明酒精和尼古丁对生殖细胞有损伤作用），对各种新化学产品在出厂前进行严格的诱变作用检测，并对其使用进行必要的限制，这种综合的“环境保护”措施，对防止可能造成造成的遗传损伤是十分重要的。
表11-1 较公认的致畸因子及其对人体发育的影响类别 致畸因子 所致畸形 病毒 风疹病毒 巨细胞病毒 先天性心脏病，白内障，耳聋 智力低下 电离辐射 小头畸形 药物 反应揨 氨甲喋呤 孕酮 酒精 抗惊厥药 无肢症或海豹畸形 各种躯体畸形，包括颅发育不全，头发上卷，宽鼻梁，低位耳 女胎男性化 生长迟缓，智力低下，小头畸形，短眼裂 躯体和智力发育迟缓，眼距宽，低位耳，指甲或指骨发育不良
二、遗传携带者的检出
遗传携带者（genetic carrier）是指表型正常，但带有致病遗传物质的个体。一般包括：
①隐生遗传杂合子；②显性遗传病的未显者；③表型尚正常的迟发外显者；④染色体平衡易位的个体。
遗传携带者的检出对遗传病的预防具有积极的意义。因为人群中，虽然许多隐性遗传病的发病率不高，但杂合子的比例却相当高。例如苯酮尿症的纯合子在人群中如为1：1000，携带者（杂合子）的频率为2：50，为纯合子频率的200倍。对发病率很低的遗传病，一般不做杂合子的群体筛查，仅对患者亲属及其对象进行筛查，也可以收到良好效果。对发病率高的遗传病，普查携带者效果显著。例如我国南方各省的α及β地中海贫血的发病率特别高（共占人群8%-12%，有的省或地区更高），因此检出双方同为α或同为β地贫杂合子的机会很多，这时，进行婚姻及生育指导，配合产前诊断，就可以从第一胎起防止重型患儿出生，从而收到巨大的社会效益和经济效益，不仅降低了本病的发病率，而且防止了不良基因在群体中播散。
染色体平衡易位携带者生育死胎及染色体病患儿的机会很大（参阅第二章），因此，对染色体平衡易位的亲属进行检查十分重要。
隐性致病基因杂合子检出方法的理论根据是基因的剂量效应，即基因产物的剂量，杂合子介于纯合子与正常个体之间，约为正常个体的半量，但因机体内外环境各种因素对基因表达的影响，以及检测方法的不同（直接测定基因产物或测定基因间接产物），使测定值在正常与杂合子之间，杂合子与纯合子之间发生重叠，造成判断的困难。
杂合子携带者的检测方法大致可分为：临床水平、细胞水平、酶和蛋白质水平及分子水平。从临床水平，一般只能提供线索，不能准确检出，故已基本弃用。细胞水平主要是染色体检查，多用于平衡易位携带者的检出。酶和蛋白质水平的测定（包括代谢中间产物的测定），目前对于一些分子代谢病杂合子检测尚有一定的意义，但正逐渐被基因水平的方法所取代。即随着分子遗传学的发展，可以从分子水平即利用DNA或RNA分析技术直接检出杂合子，而且准确，特别是对一些致病基因的性质和异常基因产物还不清楚的遗传病，或用一般生化方法不能准确检测的遗传病，例如慢性进行舞蹈病、甲型和乙型血友病、DMD、苯酮尿症等；最后，对一些迟发外显携带者还可作症状前诊断，因而有可能采取早期预防性措施，如成人多囊肾病等（参阅第十三章）。目前，用基因分析检测杂合子的方法日益增多，并逐步向简化、快速、准确的方向发展，以求扩大到高危人群的筛查。
三、新生儿筛查
新生儿筛查（neonatal screening）是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。一般采取脐血或足跟血的纸片进行。选择的病种应考虑下列条件：①发病率较高；②有致死、致残、致愚的严重后果；③有较准确而实用的筛查方法；④筛出的疾病有办法防治；⑤符合经济效益。
有些国家已将此项措施列入优生的常规检查，筛查的病种达12种。我国这项工作刚起步。某些地区在进行，列入筛查的疾病有PKU、家族性甲状腺肿、G6PD缺乏症（南方）。对检出的患儿进行了预防性治疗，都取得了满意的效果。
四、遗传咨询
遗传咨询、产前诊断和选择性流产被认为目前预防遗传病患儿出生的主要手段。由于遗传咨询是临床医生经常遇到的问题，故本书第十二章进行阐述，以引起重视。
五、婚姻指导及生育指导
对遗传病患者及其亲属进行婚姻指导及生育指导，必要时选择结扎手术或终止妊娠，可防止患儿出生，减少群体中相应的致病基因。
1．婚姻指导 常染色体显性遗传病能致死、致残、致愚者，其下代患病风险达50%，不宜结婚是显而易见的。隐性遗传病杂合子间的婚配，是生育重型遗传病患儿的最主要来源，因此必须劝阻两个杂合子间的结婚。在尚无条件进行杂合子检测时，则应尽量避免近亲结婚，因为一种致病基因在亲属中的频率大大高于一般人群，故近亲结婚双方遗传病杂合子的机会大增。例如苯酮尿症群体中的杂合子频率为1：/50，则非近亲婚配出生纯合子患儿的概率为1/50×1／50×1／4＝1／10000，如为表兄妹结婚则出生患儿的概率为1／50×1／8×1／4＝1／600，则非近亲婚配者相差约6倍。发病率越低的隐性遗传病近亲结婚生育患儿的比率较非近亲结婚者越高。据世界卫生组织调查，非近亲婚配婴儿死亡率为24‰，而近亲婚配为81‰，约高3倍多。因此，我国婚姻法第二章第6条规定“血缘亲属及第三代以内的旁系亲属间不能结婚”，这是符合优生原则的。
2．生育指导 对已婚的在优生法规中指定的遗传病患者，以及明确双方为同一隐性遗传病的携带者而又不能进行产前诊断时，最好动员一方进行绝育，如果母亲已怀孕则应进行产前诊断（参阅第十三章），确定胎儿的性别和疾病情况，进行选择性流产（selective abortion）。例如已知孕妇为甲型血友病携带者，女胎表型应为正常（其中50%为杂合子），但男胎是患儿的概率为50%。在无条件确定胎儿是否患儿时，最好仍进行男胎流产。随着产前诊断方法不断改进，选择性流产的针对性将日益增强。
六、症状出现前预防
有些遗传病常需在一定条件下才发病，例如家族性结肠息肉，在中年以前常无不适，但到40-50岁，则易发生癌变；大多数红细胞G6PD缺乏症患者在服用抗疟药、解热止痛剂或进食蚕豆等之后才发生溶血。对诸如此类的遗传病，若能在其典型症状出现之前尽早诊断，及时采取预防措施，则常可使患者终生保持表型正常。
对发病率高、危害性大的遗传病进行群体普查（population screening）是症状出现前预防的重要手段。普查可以是全民性的，也可以是选择性的。前者适用于基因频率高的疾病，如红细胞G6PD缺乏症、地中海贫血、家族性甲状腺功能低下等。例如广东省蚕豆病研究协作组曾在兴宁县2个公社（乡）普查38000余人，查出G6PD缺乏者2000余人，于是把蚕豆病预防对象集中在这小部分人，收到了良好的效果。选择性普查常采用多种有关疾病联合进行检测，称为多病性普查技术（multidisease screening technique）。这种普查多在新生儿中进行。
出生前预防是症状出现前预防的新进展，例如有人给临产前的孕妇服小量苯巴比妥以防新生儿高胆红素血症；给妊娠后期的母亲服维生素B2，防止隐性遗传型癫痫；对妊娠凌半乳糖血症患儿的孕妇禁食含有乳糖的食品，11例患儿中10例未出现半乳糖血症症状。
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